Резистентность к тиреоидным гормонам: синдром патологии, тотальная резистентность, лечение

Рћ. Баккер, Р’.Рњ. Версинга Амстердам (Нидерланды) Division of Endocrinology, Academic Medical Centre, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands Thyroid international 3 — 2001

Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В. (примечания переводчика отмечены *)

ВВЕДЕН�Е

В ряде случаев в клинической практике встречаются пациенты, у которых можно видеть симптомы напоминающие таковые при гипотиреозе или тиреотоксикозе в сочетании с противоречивыми результатами гормонального исследования: у них, несмотря на повышенный уровень Т4, может не выявляться подавления уровня ТТГ, а в ряде случаев он оказывается даже слегка повышен. Эту парадоксальную ситуацию может объяснять множество причин. Одними из них являются ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза и резистентность к тиреоидным гормонам (РТГ). В этом обзоре мы обсудим последнюю патологию. В основе патогенеза РТГ лежит снижение чувствительности тканей к тиреоидным гормонам. Снижение чувствительности к тиреоидным гормонам гипофиза приводит к нарушению отрицательной обратной связи регуляции функции щитовидной железы (рис. 1), которое приводит к усилению продукции ТТТ несмотря на нормальный уровень Т4. Как будет показано дальше, нарушение чувствительности к тиреоидным гормонам связано с мутацией b-изоформы рецептора тиреоидных гормонов, что сопровождается снижением аффинности рецептора. Все это может приводить не только к появлению симптомов гипотиреоза, но и у некоторых пациентов, к развитию ряда симптомов тиреотоксикоза, в первую очередь тахикардии.

Резистентность к тиреоидным гормонам: синдром патологии, тотальная резистентность, лечение

В норме окончательные эффекты тиреоидных гормонов на тканевом уровне обусловлены изменением экспрессии Т3-чувствительных генов (T3-responsive genes) и синтеза их продуктов.

Например, увеличение уровня холестерина ЛПНП, которое обнаруживается при гипотиреозе, может быть связано со снижением экспрессии гена рецептора ЛПНП. Этот ген чувствителен к тиреоидным гормонам.

Эффекты гормонов щитовидной железы опосредованы ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (TR), которые существуют как минимум в 4 изоформах (рис. 2).

TR  являются членами так называемого семейства ядерных рецепторов, к которому, кроме того, относятся рецепторы стероидных гормонов, витамина Д и ретиноевой кислоты.

Эти рецепторы изменяют эксперссию генов Р·Р° счет связывания СЃРѕ специфическими элементами ДНК, которые обозначаются как тиреоид-чувствительные элементы (TRE — thyroid response elements) Рё локализованы РІ промоторном регионе Рў3-чувствительных генов. TR РјРѕРіСѓС‚ вступать РІ эту СЃРІСЏР·СЊ РІ РІРёРґРµ гомодимера (РґРІР° идентичных мономера) или гетеродимера (РґРІР° разных мономера). Выделяют три активные формы TR, Р° именно TRa1, TRb1 Рё TRb2, которые связывают Рў3 Рё РѕРґРЅР° неактивная — TRa2, которая РЅРµ связывает Рў3. Р’СЃРµ РѕРЅРё являются производными РґРІСѓС… различных генов, которые локализуются РЅР° хромосомах 17 Рё 3 соответственно Рё РїРѕ-разному экспрессируются РІ различных тканях (СЂРёСЃ. 2). РљСЂРѕРјРµ того, TR РјРѕРіСѓС‚ связываться СЃ различными TRE, РІ СЂСЏРґРµ случаев РІ специфических комбинациях, что свидетельствует Рѕ наличии большого числа специфических регуляторных эффектов РЅР° различные функции. Это объясняет тот факт, что TR (после связывания СЃ Рў3) может как активировать гены (например, ген рецептора ЛПНП), так Рё ингибировать РёС…. Примером подавления активности генов может быть отрицательная обратная СЃРІСЏР·СЊ продукции РўРўР“ Рё тиреоидных РіРѕСЂРјРѕРЅРѕРІ, РєРѕРіРґР° связанные СЃ лигандом тиреоидные РіРѕСЂРјРѕРЅС‹ присоединяются Рє специфическому TRE генов a- Рё b-субъединицы РўРўР“, что РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє подавлению активности этих генов.

Резистентность к тиреоидным гормонам: синдром патологии, тотальная резистентность, лечение

Рецепторы тиреоидных гормонов являются уникальными представителями своего семейства в том плане, что они могут изменять экспрессию генов как при наличии лиганда, так и без него.

Это связано с тем, что TR может связываться с TRE при отсутствии гормона. В последнем случае TRE инициирует так называемый белок корепрессор, который подавляет активность гена.

Среди корепрессоров в настоящее время известны такие соединения как N-CoR и SMRT [Zhang и Lazar, 2000].

В присутствии тиреоидных гормонов рецепторный гомодимер освобождает корепрессор, после чего распадается на мономеры.

Связанный с лигандом рецепторный мономер образует гетеродимер с ретиноевым Х рецептором (RXR) и, несмотря на то, что присоединяется к тому же TRE, благодаря другим конформационным изменениям, он приобретает способность инициировать коактиватор, который в свою очередь, значительно усиливает транскрипцию ряда генов (рис. 3). К настоящему времени описано несколько коактиваторов TR, в частности SRC-1 и TIF2/GRIP1 [Zhang и Lazar, 2000]. 

Резистентность к тиреоидным гормонам: синдром патологии, тотальная резистентность, лечение

Недавно были охарактеризованы три пространственные структуры рецепторов тиреоидных гормонов [Wagner, 1995].

После этого стало очевидным, что тиреоидные гормоны в результате взаимодействия с рецепторами оказываются глубоко «запакованы» в глубине их молекулы и что последние несколько молекул аминокислот рецепторного белка (двенадцатая спираль) действуют как своего рода крышка, которая закрывает «ящик» куда попал гормон. Результаты этих исследований кроме того показали, что «закрытие крышки» необходимо для конформационного формирования связывающего участка, к которому присоединяется коактиватор.

Резистентность к тиреоидным гормонам

Резистентность к тиреоидным гормонам обнаруживается все чаще. У большин­ства больных отмечается зоб и повышение уровня Т4, Т3, свободного Т4, свободного Т3.

В этих слу­чаях, несмотря на клинический эутиреоз, нередко ошибочно диагностируют диффузный токсический зоб. Иногда наблюдаются некоторые признаки ги­потиреоза, включая легкую умственную отсталость и задержку роста и созревания скелета. Этой па­тологии часто сопутствует синдром нарушения внимания с гиперактивностью.

Однако у больных с последним синдромом риск резистентности к ти­реоидным гормонам не повышен. Степень рези­стентности тканей к тиреоидным гормонам у раз­ных людей может быть различной.

В отличие от диффузного токсического зоба, уровень ТТГ крови (при определении чувствительным методом) не снижен, а умеренно повышен или нор­мален, но в любом случае не соответствует содер­жанию Т4 и Т3. От диффузного токсического зоба это состояние отличает и сохранение ответа ТТГ на тиролиберин.

Отсутствие сниже­ния уровня ТТГ говорит о резистентности к тиреоидным гормонам не только периферических тканей, но и гипофиза. Этот дефект наследуется обычно как аутосомно-доминантный признак.

Об­наружено более 40 различных точечных мутаций гена Р-рецептора тиреоидных гормонов, изменяю­щих гормонсвязывающий домен этого рецептора, но не они определяют фенотип патологии. Одна и та же мутация выявляется у лиц с генерализо­ванной и изолированной резистентностью гипофи­за, причем оба эти варианта встречаются даже у членов одной семьи.

У гомозигот по мутации гена рецептора для тиреоидных гормонов резистентность выражена особенно сильно. Поскольку она суще­ствует и у гетерозигот, это говорит о доминантно­негативном эффекте аномального рецепторного белка, который препятствует функции рецептора, кодируемого нормальным аллелем гена. О таком диагнозе следует думать в случаях обнаружения повышенного уровня Т4 при скрининге новорож­денных. В отсутствие задержки роста и созревания костей лечение обычно не требуется.

У 2 детей от близкородственных браков наблю­далась аутосомно-рецессивная форма болезни. В этих случаях ги­потиреоз проявлялся рано, а исследования ДНК у одного ребенка обнаружили крупную делецию в гене Р-рецептора тиреоидных гормонов. Такой генетический дефект обусловливает, по-видимо­му, высокую степень резистентности к этим гор­монам.

Видео: Резистентность К Антибиотикам | Лекция О Антибиотиках

Известны отдельные случаи, в которых рези­стентным к тиреоидным гормонам оказывался только гипофиз, а периферические ткани сохра­няли чувствительность к ним. Поэтому у больных наблюдался зоб и гипертиреоз. Результаты лабо­раторных исследований не отличались от таковых при генерализованной резистентности. Это состояние необходимо отли­чать от ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза.

Лечение болезни

Описан случай успешного лечения тироксином. У другого больного снижения секреции ТТГ уда­лось добиться с помощью бромокриптина. Найти препарат для лечения этого заболевания несложно в Интернете http://spravka-apteka.com.ua.

Видео:

Поделись в соц.сетях:

Внимание, только СЕГОДНЯ! Источник: ruspromedic.ru

Тиреотропный гормон, TSH

Диагностическое значение
  • Первичный тест для дифференциальной диагностики патологии щитовидной железы (диагностика субклинических стадий первич­ного гипо- и гипертиреоза).
  • Мониторинг адекватности гормонозаместительной терапии при первичном гипотиреозе.
  • Скрининг беременных в I триместре для выявления скры­того гипотиреоза, потенциально опасного для плода (контрольное исследование при выявленном гипотиреозе — пожизненно 1-2 раза/год).
  • Контрольное исследова­ние при выявленном диффузном токсическом зобе (в течение 1,5-2 лет 1-3 раза/ме­сяц).
  • Состояния, связанные с задержкой умственного и поло­вого развития у детей, сердечными аритмиями, миопатией, идиопатической гипотермией, депрессией, алопецией, бесплодием, аменореей, сексуальной дисфункцией (снижени­ем либидо), гиперпролактинемией.
Референтные значения
Возраст Мужчины, μМЕ/л       Женщины, μМЕ/л
1 — 7 дней 2 — 28 1,8 — 12
8 — 15 дней 2,3 — 12,2 1,7 — 12,6
1 — 3 лет 0,5 — 2,1 0,6 — 2,2
4 — 6 лет 0,9 — 4,2 0,7 — 3,0
7 — 8 лет 0,9 — 3,5 0,5 — 6,0
9 — 10 лет 0,9 — 6,2 1,2 — 5,6
11 лет 0,6 — 3,7 0,4 — 2,9
12 лет 1,0 — 4,6 1,1 — 4,2
13 лет 0,9 — 3,7 1,0 — 3,8
14 лет 1,15 — 3,8 0,8 — 4,3
15 лет 0,67 — 2,6 0,5 — 2,9
16 лет 0,81 — 3,4 0,5 — 3,7
17 лет 0,9 — 3,0 0,6 — 3,6
18 -19 лет 0,9 — 3,1 0,9 — 4,6
Интерпретация полученных результатов
Повышение ↑ уровня ТSH
Физиологическое повышение
Для ТSH характерны суточные колебания секреции: наивысших величин ТSH крови достигает к 2-4 ч ночи, высокий уровень в крови определяется также в 6-8 ч утра, минимальные значения ТSH приходятся на 17-18 ч вечера. Нормальный ритм секреции нарушается при бодрствовании ночью. Во время беременности концентрация гормона повышается. С возрастом концентрация ТSH незначительно повышается, уменьшается количество выбросов гормона в ночное время.
В первом триместре беременности наблюдает­ся временное повышение содержания Т4 и снижение уровня ТSH. На протяжении II и III триместров уровень ТSH возвращается к норме. Повышенный уровень ТSH на ран­них сроках беременности может говорить о скрытом гипотиреозе матери, потенци­ально опасном для развития плода.
Патологическое повышение

  • Первичный и вторичный гипотиреоз,
  • Ювенильный гипотиреоз,
  • Подострый тиреоидит и тиреоидит Хашимото,
  • Синдром резистентности к тироидным гормонам,
  • Синдром нерегулируемой секреции ТSH,
  • Недавно проведённая коррекция терапии гормонами щитовидной железы (ТSH повышен, fТ4 в норме)
  • Недостаточная терапия гормонами щитовидной железы (ТSH повышен, fТ4 в норме)
  • Тотальная резистентность к тиреоидным гормонам (ТSH повышен, fТ4 повышен, клинический эутиреоз)
  • Тяжёлая нетиреоидная патология, включая соматические и психические заболевания — синдром эутириоидного больного (ТSH повышен , fТ4 повышен или в норме, fТ3 понижен или в норме)
  • Некомпенсированная первичная надпочечниковая недостаточность (ТSH повышен fТ4 повышен или в норме, fТ3 понижен или в норме)
  • Тиротропинома;
  • Базофильная аденома гипофиза (редко),
  • Некомпенсированная первичная надпочечниковая недостаточность,
  • Эктопическая секреция при опухолях легкого,
  • Опухоль гипофиза,
  • Тяжелые соматические и психические заболевания,
  • Тяжелый гестоз (преэклампсия),
  • Холецистэктомия,
  • Контакт со свинцом,
  • Чрезмерные физические нагрузки (нервнопсихическое напряжение),
  • Гемодиализ,
  • Лечение с применением следующих категорий лекарств:
    противосудорожные средства (вальпроевая кислота, фенитоин, бензеразид), бета-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, пропранолол), амиодарон (у эутириоидных и гипотиреоидных больных), кальцитонин, нейролептики (производные фенотиазина, аминоглютетимид), кломифен, противорвотные средства (мотилиум, метоклопрамид), сульфата железа, фуросемид, иодидов, рентгеноконтрастных средств, ловастатина, метимазола (мерказолила), морфин, дифенин (фенитоин), преднизолон, рифампицин, морфий.

Снижение ↓ уровня ТSH

  • Токсический зоб,
  • Тиротоксическая аденома,
  • ТSH-независимый тиротоксикоз
  • Гипертиреоз беременных и послеродовой некроз гипофиза
  • Т3-токсикоз,
  • Латентный тиротоксикоз,
  • Транзиторный тиротоксикоз при аутоиммунном тиреоидите,
  • Избыточная терапия гормонами щитовидной железы (уровень ТSH понижен, уровень fТ4 в норме),
  • Приём препаратов содержащих Т3 (ТSH понижен, fТ4 в норме),
  • Артифициальный тиреотоксикоз вследсвии самоназначения Т4 (ТSH понижен, fТ4 повышен, fТ3 понижен),
  • В течение 4-6 недель после достижения эутиреоидного состояния при лечении гипертиреоза,
  • Травма гипофиза,
  • Психологический стресс,
  • Голодание,
  • Лечение с применением следующих категорий лекарств:
    анаболические стероиды, кортикостероиды, цитостатики, бета-адреномиметики (добутамин, допексамин), допамин, амиодарон (гипертиреоидные больные), тироксин, трийодтиронин, карбамазепин, соматостатин(октреотид), соматотропин нифедипин, средства для лечения гиперпролактинемии (метерголин, перибедил, бромкриптин), допамин, ципрогептадин
  • Повышенный уровень кортизола.
Материал для исследования
сыворотка крови
Метод исследования
иммуноферментный анализ
Специфические рекомендации по подготовке к исследованию (ограничения)
Накануне исследования необходимо исключить физические нагрузки (спортивные тренировки) и курение.
Срок исполнения
до 1-го рабочего дня
Читайте также:  Остеопороз и пролиа: инструкция к лекарству, как проходит лечение, сколько раз делать укол препаратом

Биология и медицина

В 70-е годы прошлого столетия было показано, что эффекты Т4 и
Т3 опосредуются внутриклеточными рецепторами.

Позднее идентифицировали
гены рецепторов тиреоидных
гормонов : протоонкоген
c-erb Aальфа на 17-й
хромосоме (кодирующий рецептор типа альфа) и протоонкоген c-erb Абета на 3-й хромосоме (кодирующий
рецептор типа бета).

Затем установили, что ген c-erb Абета кодирует белок,
связывающий Т4 и Т3 и обладающий высоким сродством к этим гормонам.

Синдромы резистентности к тиреоидным гормонам . Известно три таких
синдрома:

— Генерализованная резистентность к
тиреоидным гормонам характеризуется повышением уровней свободных Т4 и
Т3 в сыворотке и резистентностью всех тканей-мишеней к этим гормонам.
Обычно при повышении уровней свободных
Т4 и Т3 концентрация ТТГ в сыворотке снижается (по принципу
отрицательной обратной связи).

Однако при
генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам содержание ТТГ в
сыворотке нормальное или
увеличено и регулируется
тиролиберином .

Другие компоненты синдрома:
низкорослость , зернистость или исчерченность эпифизов на
рентгенограмме (из-за отсутствия эффекта тиреоидных гормонов оссификация
эпифизов происходит неравномерно), другие аномалии опорно- двигательной
системы и соматические аномалии.

Резистентность органов-мишеней (костей,
мозга, печени, сердца, гипофиза) к тиреоидным гормонам у разных больных
различается. В частности, весьма разнообразны могут быть нарушения интеллекта : от нарушения
внимания до умственной отсталости. Синдром наследуется, как правило,
аутосомно-доминантно.

В некоторых семьях обнаружена мутация гена c-erb Абета в
последовательности, кодирующей домен рецептора, связывающий Т4 и Т3. Такие
мутации относятся к классу доминантно-негативных (мутантная форма рецептора
присутствует в клетках вместе с нормальным рецептором и блокирует
активность нормального рецептора). По-видимому, компенсаторное повышение
уровня Т4 и Т3 обусловлено наличием мутантных рецепторов во многих тканях
(т. е. доминантно-негативным ингибированием нормальных рецепторов).

— У
большинства больных с синдромом генерализованной резистентности к
тиреоидным гормонам нет клинических признаков тиреотоксикоза, а у некоторых
больных даже отмечается гипотиреоз .

Напротив,
при избирательной резистентности гипофиза к
тиреоидным гормонам наблюдается
тиреотоксикоз . Этот вариант заболевания наследуется, как правило,
аутосомно-доминантно и тоже характеризуется нормальным уровнем ТТГ в
сыворотке.

У одного из больных обнаружили мутацию в 311-м кодоне гена
рецептора тиреоидных гормонов, вызывающую нарушение связывания Т3. Однако
присутствие мутантной формы рецептора не влияло на активность нормальных
рецепторов.

По-видимому, развитие заболевания у этого больного было
обусловлено не доминантно-негативной мутацией гена рецептора Т4 и Т3, а
каким-то другим генетическим дефектом.

— Очень редко встречается частичная периферическая резистентность к тиреоидным
гормонам , приводящая к гипотиреозу .
Известен один случай: у больного после тиреоэктомии удавалось поддерживать
эутиреоз только путем введения очень высоких доз
лиотиронина ; уровень ТТГ в сыворотке при этом снижался . Причины и механизмы
развития этой формы резистентности к тиреоидным гормонам не выяснены.

Ссылки:

Дифференциальная диагностика аутоиммунного тиреотоксикоза и синдрома резистентности к тиреоидным гормонам: описание клинического случая

Аутоиммунный тиреотоксикоз является наиболее распространенным патогенетическим вариантом гиперфункции щитовидной железы [1]. Клиническая картина и лабораторные признаки аутоиммунного тиреотоксикоза хорошо известны.

Стойкая гиперпродукция тиреоидных гормонов, развивающаяся под действием стимулирующих антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ к рТТГ), по принципу обратной регуляции приводит к снижению секреции ТТГ гипофизом, поэтому ситуация, когда повышенная концентрация тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови сочетаются с подавленным или неопределяемым содержанием ТТГ, как правило, не оставляет сомнений в том, что синдром тиреотоксикоза связан с гиперпродукцией гормонов тканью щитовидной железы.

Гораздо реже встречаются ситуации, когда повышенная концентрация тиреоидных гормонов сочетается с нормальным или повышенным содержанием ТТГ. В подобных случаях требуется проведение дифференциальной диагностики между ТТГ-продуцирующей аденомой гипофиза и синдромом резистентности к тиреоидным гормонам [2].

Диагностика синдрома резистентности к тиреоидным гормонам базируется на отклонениях от референсных значений при лабораторном определении тиреоидных гормонов. Данный класс нарушений может возникать вследствие нескольких причин, таких как дефект действия тиреоидных гормонов, дефект транспорта тироксина в клетки или дефект превращения тироксина в трийодтиронин [3, 4].

Эффекты тиреоидных гормонов реализуются через 2 типа рецепторов – TRα и TRβ, кодирующиеся двумя различными генами THRA и THRB, расположенными на 17 и 3 хромосомах соответственно [5, 6]. Клинические проявления синдрома зависят от генетического дефекта, затрагивающего TRα или TRβ и от степени нарушения экспрессии рецепторов в тканях [3, 4].

В течение последних 20 лет были описаны многочисленные случаи синдрома резистентности к тиреоидным гормонам, связанного с мутациями гена THRB [7, 8]. Для этой формы заболевания характерны повышенные концентрации тиреоидных гормонов и нормальная или слегка повышенная концентрация ТТГ.

Клинически у пациентов определяются зоб (65—95% известных случаев) и тахикардия (в 33–75% случаев). Различные мутации THRB по-разному меняют функцию THRβ (рецептора тиреоидных гормонов β) и его экспрессию в различных органах и тканях, т. е.

у пациентов с дефектом THRB существует определенная зависимость между генотипом и фенотипом [3, 4].

Что касается TRα, то в настоящее время описано не более 10 пациентов, имеющих гетерозиготные мутации THRA.

В этих случаях, несмотря на практически нормальную концентрацию ТТГ и тиреоидных гормонов, развивается клиническая картина гипотиреоза, характеризующаяся задержкой роста и развития, хроническими запорами и другими нарушениями функции желудочно-кишечного тракта [9].

В отличие от пациентов с патологией THRβ, изменения в гипоталамо-гипофизарной оси являются минимальными, что позволяет говорить о сохранной функции центральных рецепторов.

Пациентка А., 50 лет, обратилась к эндокринологу с жалобами на сердцебиение и быструю утомляемость. Пациентку также беспокоили отклонения в анализах крови при определении концентрации гормонов щитовидной железы, сохраняющиеся несмотря на длительное лечение тиреостатиками.

Заболевания щитовидной железы у родственников отсутствуют. Сын пациентки здоров, имеет нормальные лабораторные показатели: ТТГ и тиреоидные гормоны в пределах референсных значений.

В 1997 г. пациентка перенесла оперативное вмешательство по поводу диффузного токсического зоба в объеме субтотальной субфасциальной резекции щитовидной железы. Результаты гистологического исследования: «смешанный узловой зоб». В послеоперационном периоде пациентка отмечала регрессию симптомов тиреотоксикоза, в течение 20 лет не получала тиреостатической терапии.

В 2007 г. вновь зарегистрировано повышение концентрации тиреоидных гормонов. Состояние пациентки было расценено как рецидив аутоиммунного тиреотоксикоза, назначена терапия тиреостатиками – тиамазолом в начальной дозе 2,5 мг с увеличением дозы в последующем до 7,5 мг в сутки.

В 2014 г.

проведено МРТ головного мозга с контрастным усилением, по результатам которого заподозрено наличие микроаденомы гипофиза, что в сочетании с повышенной концентрацией ТТГ, а также клиническими и лабораторными признаками тиреотоксикоза наталкивало на мысль о ТТГ-продуцирующей аденоме гипофиза как причине состояния пациентки. Однако при повторном проведении МРТ головного мозга в 2015 г. патологических изменений не обнаружено.

В 2016 г. проведена сцинтиграфия щитовидной железы, при которой выявлены участки с высокой функциональной активностью в обеих долях.

Читайте также:  Антибиотики и коронавирус: можно ли принимать для лечения, почему нельзя, как пить, какие лучшие и эффективные

Также проведено УЗИ щитовидной железы, при котором обнаружены узловые образования диаметром до 3 см в обеих долях при общем объеме железы 22,6 мл. В апреле 2017 г.

выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия узлового образования левой доли щитовидной железы, по данным цитологического исследования – признаки аутоиммунного тиреоидита.

В августе 2017 г. пациентка обратилась в ФГБУ НМИЦ эндокринологии. Повышение концентрации тиреоидных гормонов сопровождалось высоким содержанием ТТГ (13,18 мМЕ/л, Т3 свободный 8,23 пмоль/л, Т4 свободный 30,26 пмоль/л), что послужило основанием для проведения более углубленного обследования с целью уточнения диагноза.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При обследовании в стационаре ФГБУ НМИЦ эндокринологии в ноябре 2017 г.

сохранялись лабораторные признаки тиреотоксикоза: свободный Т3 10,4 пмоль/л (2,5–5,5), свободный Т4 24,4 пмоль/л (9,0–20,0).

На фоне повышенной концентрации свободных фракций тиреоидных гормонов отмечалась повышенная концентрация ТТГ до 8,68 мМЕ/л (0,25–3,50). А.Т. к рТТГ не превышало референсных значений.

По данным УЗИ щитовидной железы выявлен рецидив правостороннего многоузлового зоба (TIRADS2), эхографические признаки аутоиммунного заболевания, общий объем щитовидной железы увеличен до 27,6 мл. Было проведено МРТ головного мозга с контрастным усилением: данных за наличие аденомы гипофиза не получено.

С целью исключения тиреотоксического поражения сердца проведены Эхо-КГ и суточное мониторирование ЭКГ, по результатам которых патологии со стороны сердечно-сосудистой системы не выявлено.

По данным остеоденситометрии отмечена остеопения в поясничных позвонках: T-критерий до –2,5 в L2.

В проксимальном отделе бедренной кости и костях предплечья снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) не выявлено.

Кроме того, были определены маркеры, которые отражают влияние избытка тиреоидных гормонов на тканевом уровне: концентрация секс-стероид связывающего глобулина (СССГ) в плазме крови составила 22,9 нмоль/л (26,1–110,0), остеокальцина – 44,5 нг/мл (11,0–43,0), содержание С-концевого телопептида коллагена 1-го типа также не было повышено – 0,58 нг/мл (0,01–0,69). Таким образом, исследуемые показатели находились в пределах референсных значений или незначительно отклонялись от них, что позволило исключить тиреотоксикоз.

Стабильно повышенная концентрация ТТГ и тиреоидных гормонов в отсутствие аденомы гипофиза и клинических признаков тиреотоксикоза позволили заподозрить синдром резистентности к тиреоидным гормонам.

Учитывая отсутствие патологических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и костной ткани, характерных для тиреотоксикоза с длительным анамнезом, отсутствие динамики показателей тиреоидных гормонов по результатам лабораторных исследований, было принято решение об отмене терапии тиреостатиками.

В рамках дифференциальной диагностики синдрома резистентности к тиреоидным гормонам и тиреотропиномы после отмены тиреостатиков была проведена проба с октреотидом. На фоне отмены тиреостатиков до введения октреотида: концентрация свободного Т3 составила 7,55 пмоль/л (2,5–5,5), свободного Т4 – 26,04 пмоль/л (9–20), ТТГ – 1,32 мМЕ/л (0,25–3,5).

Пациентке было подкожно введено 20 мг аналога соматостатина длительного действия (октреотид депо). Через 3 нед после введения октреотида пролонгированного действия концентрация свободного Т3 составила 6,4 пмоль/л, свободного Т4 – 22,7 пмоль/л, ТТГ – 1,33 мМЕ/л.

Таким образом, на фоне пробы секреция ТТГ не изменилась, что свидетельствует в пользу синдрома резистентности к тиреоидным гормонам.

С целью верификации генетической причины заболевания методом прямого секвенирования был проведен молекулярно-генетический анализ гена THRB, в ходе которого исследованы 9–10 экзоны с прилежащими к ним фрагментами интронов. Мутаций гена THRB в исследованных экзонах не обнаружено.

Несмотря на то что не удалось подтвердить диагноз при проведении генетического исследования, пациентке был рекомендовано лечение препаратами, содержащими лиотиронин, с последующим лабораторным контролем содержания ТТГ, свТ4 и свТ3. Также пациентка продолжила прием кардиоселективных бета-блокаторов (бисопролол по 2,5 мг 2 раза в сут).

В представленной клинической ситуации на первом этапе диагностики был исключен аутоиммунный характер заболевания. Усомниться в диагнозе «болезнь Грейвса» позволяли данные анамнеза.

Прежде всего, при гистологическом исследовании удаленной ткани щитовидной железы не обнаружено характерных для диффузного токсического зоба лимфоидной инфильтрации и признаков гиперфункции тиреоидной ткани, напротив, были обнаружены зобные изменения.

В течение всего периода с 2007 г. у пациентки отмечалась нормальная или повышенная концентрация ТТГ, что также нехарактерно для аутоиммунного тиреотоксикоза.

Кроме того, прослеживалась определенная закономерность: при увеличении дозы тиреостатиков концентрация ТТГ повышалась, тогда как содержание тиреоидных гормонов существенно не изменялось.

Через 1 мес после отмены тиреостатиков концентрация ТТГ снизилась до нормальных значений. Вышеуказанные особенности подтверждались отсутствием АТ к рТТГ и симптомов эндокринной офтальмопатии.

Следующим этапом стала дифференциальная диагностика заболеваний, которые могут сопровождаться одновременным повышением тиреоидных гормонов и ТТГ. Проведение МРТ гипоталамо-гипофизарной области не подтвердило предположения о наличии ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза.

Результаты пробы с октреотидом также не подтвердили ТТГ-продуцирующую аденому гипофиза.

В случае резистентности к тиреоидным гормонам на фоне пробы не происходит снижения концентрации тиреоидных гормонов, тогда как при тиреотропиномах концентрация Т3 и Т4 нормализуется, даже при незначительном снижении концентрации ТТГ [2, 10].

Следует принять во внимание и отсутствие характерных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, которые могли бы развиться при столь длительно персистирующем тиреотоксикозе.

Тиреотоксическое поражение сердца характеризуется увеличением размеров предсердий, развитием фибрилляции предсердий и застойной сердечной недостаточности [11, 12]. У нашей пациентки при ЭхоКГ отмечена лишь небольшая гипертрофия миокарда МЖП, размеры предсердий соответствовали верхней границе нормы.

При суточном мониторировании ЭКГ средняя ЧСС составила 79 ударов в минуту, зарегистрировано 1693 одиночных мономорфных желудочковых экстрасистол.

В настоящее время СССГ рассматривается как маркер тканевого действия тиреоидных гормонов, в частности, он отражает их влияние на гепатоциты [13]. Известно, что под действием избытка тиреоидных гормонов в печени повышается синтез СССГ.

Тиреоидные гормоны повышают продукцию СССГ печенью, увеличивая экспрессию гена HNF-4α (ядерного фактора гепатоцитов-4α) [14]. По мере компенсации тиреотоксикоза на фоне тиреостатической терапии концентрация СССГ снижается до нормальных значений [15].

В данном случае концентрация СССГ была даже несколько снижена, несмотря на высокое содержание Т4 и Т3.

Поскольку гипертиреоз повышает процессы костной резорбции [16, 17], нами были исследованы маркеры костного метаболизма. С-концевой телопептид коллагена 1-го типа (или β-cross laps), представляющий продукт деградации коллагена и образующийся в процессе костной резорбции, не был повышен.

Концентрация остеокальцина, маркера костеобразования незначительно превышала верхнюю границу референсного интервала.

На основании этих показателей можно заключить, что костный метаболизм не был нарушен, то есть повышенная концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке крови не оказывала воздействия на костную ткань.

Таким образом, у пациентки повышенная концентрация свободных фракций Т4 и Т3 не сопровождалась клиническими и лабораторными проявлениями тиреотоксикоза, что свидетельствовало о наличии резистентности к тиреоидным гормонам.

К сожалению, нам не удалось верифицировать генетический дефект, лежащий в основе данной патологии. Исследование экзонов 9–10 гена THRB методом прямого секвенирования изменений не выявило. Можно предполагать наличие у пациентки другого варианта резистентности к тиреоидным гормонам.

Термин nonTR-RTH (резистентность к тиреоидным гормонам, не связанная с рецепторами) возник благодаря тому, что сформировалась когорта пациентов с клиническими и лабораторными признаками, аналогичными нарушению функции TRβ, но не имеющих мутаций гена THRB.

По литературным данным, это наблюдается примерно в 15% случаев [18, 19].

Нормальное физическое и психическое развитие пациентки, отсутствие у нее когнитивных нарушений и клинических проявлений гипотиреоза позволяет исключить такие варианты синдрома резистентности к тиреоидным гормонам, как дефект мембранного транспорта тиреоидных гормонов в клетку (thyroid hormone cell membrane transporter defect (THCMTD)), связанный с дефектом транспортера МСТ8 (X-linked monocarboxylate transporter 8) [20, 21], и дефект метаболизма тиреоидных гормонов (thyroid hormone metabolism defect (THMD)). В случае дефекта мембранного транспорта тиреоидных гормонов в клетку патология манифестирует в детском возрасте и проявляется неврологическими нарушениями, нередко формируется микроцефалия при нормальной скорости линейного роста [22–24]. Дефект метаболизма тиреоидных гормонов имеет в своей основе нарушение функции внутриклеточных дейодиназ [25, 26]. Для пациентов, имеющих данный генетический дефект (ген SBP2), характерны отставание в росте и «синдром низкого Т3»: повышенная концентрация сывороточного Т4, низкое содержание Т3, нормальная или слегка повышенная концентрация ТТГ [25, 27].

Приоритетной задачей лечения при синдроме резистентности к тиреоидным гормонам, связанном с рецепторными дефектами THRβ, является уменьшение размеров зоба. Это становится особенно важным в случае постоперационного рецидива зоба.

Назначение супрафизиологической дозы Т3 (лиотиронина) позволяет нормализовать концентрацию ТТГ [28].

При наличии у пациента тахикардии (имевшейся исходно или развившейся на фоне назначения Т3) показана терапия кардиоселективными бета-блокаторами [29].

Характерными проявлениями синдрома резистентности к тиреоидным гормонам, связанного с мутациями гена THRB, являются наличие зоба, повышенные концентрации тиреоидных гормонов и нормальная или повышенная концентрация ТТГ.

На этапе лабораторной диагностики «неадекватная» секреция ТТГ является принципиальным отличием от аутоиммунного тиреотоксикоза, при котором продукция ТТГ гипофизом снижена.

Для синдрома резистентности к тиреоидным гормоном также не характерно развитие клинических симптомов манифестного тиреотоксикоза, что объясняется частичной резистентностью периферических тканей.

Читайте также:  Боль в щитовидной железе: может ли болеть в горле, шея, узел, при глотании, почему после удаления у мужчин и женщин, пункции, операции

Дополнительная информация

Источник финансирования. Публикация подготовлена при поддержке Российского научного фонда (грант РНФ № 17−75−30035).

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Мазурина Наталия Валентиновна, к.м.н. [Natalya V. Mazurina, PhD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8077-9381; eLibrary SPIN: 9067-3062; e-mail: natalyamazurina@mail.ru

Трошина Екатерина Анатольевна, д.м.н., проф., член-корр. РАН [Ekaterina A. Troshina, MD, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990; e-mail: troshina@inbox.ru

Чухачева Ольга Сергеевна, врач-эндокринолог [Olga S. Chukhacheva, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5675-5419; eLibrary SPIN: 3484-6222; e-mail: ochukhacheva@gmail.com

Cиндром резистентности к тиреоидным гормонам

Различают две формы этого синдрома:

.

  1. генерализованную резистентность к тиреоидным гормонам (ГенРТГ);
  2. избирательную гипофизарную резистентность к ним (ГипРТГ).

ГенРТГ впервые была описана в 1967 г. как часть семейного синдрома, включающего глухонемоту, зернистость эпифизов на рентгенограмме, зоб и аномально повышенный уровень тиреоидных гормонов на фоне нормальной концентрации ТТГ в сыворотке. С этого времени в литературе появились описания более 500 таких случаев.

Клинические проявления ГенРТГ непостоянны. Большинство больных остаются в эутиреоидном состоянии, но у некоторых наблюдаются зоб, замедление роста, задержка полового развития, рассеянное внимание, гиперактивность и тахикардия в покое.

В 75% описанных случаев заболевание имело семейный характер и наследовалось как аутосомно-доминантный признак. При лабораторном исследовании находят повышение уровней Т4, свТ4 и Т3 в сыворотке на фоне нормальной или повышенной концентрации ТТГ.

Введение Т3 обычно снижает уровень ТТГ, а молярное отношение а-субъединицы к ТТГ обычно остается ниже 1, что отличает этот синдром от ТТГ-секретирующих аденом. Кроме того, МРТ гипофиза у больных с ГенРТГ не выявляет опухоли гипофиза.

При молекулярных исследованиях обнаруживаются точечные мутации гена ТРр, меняющие строение рецептора таким образом, что он теряет способность связывать Т3, но сохраняет способность связывать ДНК.

Взаимодействие неактивных димеров или гетеродимеров мутантного рецептора с ТЧЭ обусловливает, вероятно, постоянную репрессию генов-мишеней. Вариабельность клинических проявлений синдрома ГенРТГ можно отчасти объяснить разными точечными мутациями гена ТРВ в разных семьях. Выяснение характера мутации у отдельного больного позволяет диагностировать данный синдром у остальных членов семьи методами молекулярного скрининга.

{module директ4}

У большинства больных с ГенРТГ дефект рецептора частично компенсируется повышенными уровнями Т3 и Т4, и лечение не требуется. Иногда в таких случаях ошибочно диагностируют болезнь Грейвса и подвергают больных радиойодтерапии или хирургической операции.

Некоторые дети с этим синдромом нуждаются в лечении тиреоидными гормонами для устранения отставания в росте и умственном развитии.Избирательная ГипРТГ встречается реже и проявляется симптомами легкого тиреотоксикоза с зобом и повышением уровней Т4 и Т3 в сыворотке на фоне нормальной или повышенной концентрации ТТГ.

В настоящее время ГипРТГ не рассматривают в качестве отдельного синдрома. По всей вероятности, из-за малой чувствительности и специфичности признаков и симптомов легкого гипертиреоза его не всегда выявляют в отдельных случаях этого синдрома. Кроме того, резистентность к тиреоидным гормонам может быть неполной и в разных тканях выраженной в разной степени.

Действительно, при обоих вариантах синдрома находили одинаковые мутации гена ТРβ. При тяжелых симптомах гипертиреоза используют β-адреноблокаторы, антитиреоидные средства или радиойодтерапию.

Мутации гена рецептора ТТГ (ТТГ-Р)Мутации гена ТТГ-Р лежат в основе различных клинических синдромов.

Соматические мутации, нарушающие строение трансмембранного домена ТТГ-Р, могут активировать рецептор, что приводит к образованию одиночных или множественных гиперфункционирующих аденом щитовидной железы, тогда как мутации в зародышевой линии клеток сопровождаются врожденным гипертиреозом, который можно спутать с неонатальной болезнью Грейвса. Мутации, нарушающие строение внеклеточного N-концевого домена ТТГ-Р обусловливают резистентность к ТТГ и субклинический или явный гипотиреоз. В одних случаях нормальный рост и развитие больных сохраняются, но уровень ТТГ в сыворотке постоянно повышен. В других имеет место тяжелый гипотиреоз (кретинизм) с низким содержанием свТ4, повышенным уровнем ТТГ в сыворотке и отсутствием реакции на экзогенный ТТГ. У таких больных может быть нарушено сопряжение ТТГ-Р с Gs-белком, необходимое для активации аденилатциклазы.

Синдромы резистентности

Синдромы резистентности (нечувствительности) к гормонам щитовидной железы являются довольно редкими, передаются по аутосомно-доминантному типу наследования.

В норме при повышении количества гормонов щитовидной железы в крови человека происходит уменьшение образования тиреотропного гормона гипофиза (железа головного мозга). Этот гормон, действуя на щитовидную железу, вызывает увеличение образования ее гормонов.

Таким образом, в норме действует принцип обратной связи: при увеличении одного уменьшается количество другого гормона и наоборот. За счет этого принципа обеспечивается поддержание уровня гормонов в сыворотке крови человека на приблизительно постоянном уровне.

При синдромах резистентности к гормонам щитовидной железы определяется парадоксальное сочетание высоких уровней тиреоидных гормонов с неадекватно повышенным уровнем тиреотропного гормона, т. е. происходит нарушение принципа обратных связей.

Кроме того, при этих синдромах отсутствуют типичные симптомы тиреотоксикоза. В основе развития синдромов тиреоидной резистентности лежит нарушение чувствительности различных тканей к гормонам щитовидной железы. К концу 1990-х гг. в мире описано немногим более 200 различных вариантов этих синдромов.

Общая (генерализованная) нечувствительность к гормонам щитовидной железы включает в себя центральную и периферическую резистентность.

Центральная резистентность заключается в том, что при повышении уровня свободных гормонов вилочковой железы не происходит адекватного снижения уровня тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), поэтому его концентрация в сыворотке крови остается в пределах нормы или может быть несколько повышенной. Периферическая резистентность заключается в нарушении чувствительности периферических тканей организма к действию гормонов щитовидной железы.

В настоящее время большинство выявленных случаев относится как раз к генерализованной форме заболевания. У тех людей, которые не получали никакого лечения, часто определяется нормальное состояние обмена веществ, которое возникает за счет высокого уровня циркулирующих в крови свободных гормонов щитовидной железы.

Устойчивость гипофиза к гормонам щитовидной железы является менее распространенным вариантом синдрома. При нем наблюдаются повышенные уровни свободных гормонов щитовидной железы (тироксин и трийодтиронин), а также нормальный (относительно данного случая неадекватно высокий) уровень тиреотропного гормона. Данный синдром проявляется всеми признаками тиреотоксикоза (см. выше).

Таким образом, для гипофизарной тиреоидной резистентности, в отличие от генерализованной, характерны симптомы тиреотоксикоза. При нечувствительности периферических тканей организма к гормонам щитовидной железы на фоне нормального уровня тиреотропного гормона и тиреоидных гормонов появляются признаки гипотиреоза, т. е.

сниженного количества гормонов щитовидной железы в сыворотке крови. К проявлениям гипотиреоза относятся: постепенная прибавка массы тела, сухость, утолщение кожи, изменение ее цвета («восковой», «персиковый» и «желтушный» цвет кожи), огрубение черт лица, увеличение размеров обуви, нечеткость речи.

Периодически, особенно после нагрузок, могут появиться боли в правом подреберье, запор, боли в грудной клетке, одышка при ходьбе. У женщин нередко нарушена менструальная функция. Можно отметить существенное снижение интеллекта.

Диагноз генерализованной устойчивости к тиреоидным гормонам ставится при наличии трех характерных симптомов (триада): повышение содержания гормонов щитовидной железы в сыворотке крови, нормальное или повышенное содержание тиреотропного гормона, периферический эутиреоз (нормальный уровень гормонов щитовидной железы в крови) или гипотиреоз (снижение уровня гормонов щитовидной железы в крови). У лиц с данным заболеванием нет таких признаков тиреотоксикоза, как потеря массы тела, плохая переносимость тепла, дрожание рук, раздражительность. За счет компенсаторного повышения уровня гормонов щитовидной железы люди не предъявляют жалоб, характерных для гипотиреоза, так как высокий уровень циркулирующих гормонов щитовидной железы в крови компенсирует генерализованную нечувствительность в большинстве тканей организма, создавая тем самым эутиреоидное состояние.

У лиц с нечувствительностью гипофиза (железа головного мозга) в крови отмечаются такие же нарушения, как и при генерализованном варианте.

Отличием является то, что при этом типе заболевания у них наблюдаются признаки и симптомы, характерные для тиреотоксикоза, такие как снижение массы тела, дрожание рук, повышенная нервная возбудимость, учащение сердцебиения, бессонница, плохая переносимость тепла.

При устойчивости гипофиза его чувствительность к ти-реоидным гормонам уменьшается, а в периферических тканях чаще всего сохраняются нормальные гормональные реакции.

Дородовая диагностика генерализованной устойчивости к гормонам щитовидной железы основана на выявлении мутаций с помощью исследования околоплодной жидкости.

Лечение. Подавляющее большинство лиц с генерализованной устойчивостью к гормонам вилочковой железы имеют нормальный или слегка повышенный уровень тиреотропного гормона в крови и значительно повышенные уровни гормонов щитовидной железы. Таким людям вообще не следует получать какое-либо лечение, направленное на снижение уровня тиреотропного гормона.

Препаратом выбора при устойчивости гипофиза является трийодтироуксусная кислота. Препарат принимается дробными дозами для достижения постоянного подавления секреции тиреотропного гормона. Однако, несмотря на подавление его образования, при лечении трийодтироуксусной кислотой симптомы тиреотоксикоза отчасти сохраняются.

Наиболее трудными представляются лечение и диагностика периферической резистентности (устойчивости) к гормонам щитовидной железы в связи с фактическим отсутствием лабораторных критериев, с помощью которых можно оценить адекватность терапии тироксином (гормон щитовидной железы).

Ссылка на основную публикацию